近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗方面发挥了重要作用，为部分晚期患者带来长期生存希望。但“耐药”这座大山，始终横亘在医患面前——不少初始应答良好的患者，最终会面临疾病复发或进展。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，三项新型治疗策略的公布，为破解ICIs耐药难题提供了新的探索方向。阻断GDF-15、mRNA疗法、靶向VISTA三种策略相关机制支撑和临床数据公布，为多线治疗失败实体瘤患者带来了潜在希望。
编者按：近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗方面发挥了重要作用，为部分晚期患者带来长期生存希望。但“耐药”这座大山，始终横亘在医患面前——不少初始应答良好的患者，最终会面临疾病复发或进展。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，三项新型治疗策略的公布，为破解ICIs耐药难题提供了新的探索方向。阻断GDF-15、mRNA疗法、靶向VISTA三种策略相关机制支撑和临床数据公布，为多线治疗失败实体瘤患者带来了潜在希望。
在癌症治疗的“免疫时代”，ICIs的地位举足轻重，它成功让部分不可切除的转移性恶性肿瘤患者实现了“带瘤长期生存”。然而，耐药性的存在，始终是疗效的一项制约因素。近期一项系统性综述显示，当患者对ICIs产生耐药后，再次使用同类药物的效果有限——总体客观缓解率（ORR）仅19.4%，疾病控制率（DCR）为54.8%[1]。
近期，2025年ESMO大会公布了三项早期研究，从不同机制切入，为克服ICIs耐药提供了具有探索潜力的解决方案。法国巴黎居里研究所癌症免疫治疗中心的Emanuela Romano博士评价：“这些策略均有明确的机制基础，在多线ICIs经治后复发/难治患者中展现的疗效优于单药ICIs再次挑战，且安全性可控。”
策略一：阻断GDF-15——深度缓解，CR/CMR率达61.5%[2]
生长分化因子15（GDF-15）已被证实是重要的ICIs耐药因子[3]，而中和性抗GDF-15抗体visugromab与纳武利尤单抗的联合方案，在首次人体Ⅰ/Ⅱa期GDFATHER-01试验[4]中初步展现了克服耐药的潜力。
2025年ESMO大会公布了一项研究的长期随访分析数据，纳入了77例抗PD-1/-L1治疗失败的晚期癌症患者，涵盖非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）、肝细胞癌（HCC）三大难治性癌种。长期随访数据显示，在13例应答者中，8例达到确认的完全缓解（CR）或完全代谢缓解（CMR），深度缓解率达61.5%（摘要1513O，图1）。
“更值得关注的是，这些患者的缓解深度，超过了他们初始接受的一线或二线ICIs治疗方案。”Romano博士强调。在缓解持续时间（DoR）方面，非鳞状NSCLC中位DoR达32.2个月，UC为28.8个月，HCC为19.4个月，且61.5%的应答仍在持续。安全性方面，该方案≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为10.6%，未出现严重危及安全的不良反应。
总之，这一长期随访数据表明，ICI耐药患者未来或许还有更多的潜在治疗选择。
图1.NSCLC、UC和HCC患者长期缓解情况
策略二：mRNA疗法mRNA-4359——激活T细胞，助力PD-L1阳性患者应答[5]
mRNA疗法凭借“精准编码抗原、激发特异性免疫反应”的特点，在癌症治疗领域持续升温。此次ESMO大会公布的mRNA-4359，便是一款编码PD-L1和IDO1抗原的创新疗法，旨在同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制细胞，唤醒沉睡的T细胞。
在这项针对ICIs经治后复发/难治黑色素瘤患者的研究（摘要1515MO）中，入组患者中位ICIs治疗线数为3线（范围：1-8线）。研究显示，mRNA-4359联合帕博利珠单抗的方案安全性良好，主要为1~2级不良事件。在疗效方面：25例可评估患者的ORR达24%，疾病控制率（DCR）达60%，中位DoR尚未达到（中位随访19.9周）。
研究还发现了一个关键生物标志物：9例应答者中的6例（67%）基线PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%。“尽管患者亚组规模较小，且PD-L1作为生物标志物存在局限性，但它似乎能区分本治疗方案的应答者与非应答者。”Romano博士分析道，这为后续精准筛选患者提供了一个重要方向。
策略三：靶向VISTA——初步为泛癌种带来缓解[6]
VISTA作为T细胞抑制性检查点分子及免疫抑制介质，被认为是ICIs耐药的原因之一。此次大会公布的选择性抗体solnerstotug联合cemiplimab方案，针对既往抗PD-(L)1治疗失败的晚期实体瘤患者，取得了初步进展（摘要1521MO）。
结果显示，35例可评估患者中，ORR达14%，包括1例完全缓解（CR，为Merkel细胞癌患者）和4例部分缓解（PR，涵盖Merkel细胞癌、MSI-H结直肠癌、头颈癌、食管癌）。“对于多线治疗失败的患者，疾病稳定已属不易，部分患者实现缓解更令人惊喜。”Romano博士表示。
该方案的安全性、耐受性结果显示：24%的患者仍在持续治疗，6个月无进展生存率（PFS）达37%，未见因治疗相关不良事件停药。这与既往其他抗VISTA抗体常因细胞因子释放综合征（CRS）需限制剂量的情况形成对比[7]，为其未来临床研究的深入探索奠定了基础。
三大策略为ICIs耐药治疗提供新的探索途径
从阻断耐药因子到精准激活免疫、再到靶向新检查点，2025 ESMO大会公布的上述三项研究，从不同维度为破解ICIs耐药问题提供了潜在可行的探索路径。Romano博士总结道：“这些创新疗法的机制合理性强，在多线复发/难治患者中展现的疗效较既往ICIs再次挑战更具优势趋势，且安全性可控，有望为患者带来长期疾病控制的新机会。”
要点速览
阻断GDF-15方案（Melero I等，摘要1513O）：visugromab联合纳武利尤单抗治疗非鳞状NSCLC、UC、HCC，ORR分别为18.2%、18.5%、14.3%，总体CR/CMR率61.5%，中位DoR最长达32.2个月，≥3级TRAE发生率10.6%。
mRNA疗法方案（Pinato DJ等，摘要1515MO）：mRNA-4359联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤，ORR 24%，DCR 60%，所有应答者基线PD-L1 TPS≥1%，中位DoR未达到。
靶向VISTA方案（Papadopoulos KP等，摘要1521MO）：solnerstotug联合cemiplimab治疗晚期实体瘤，ORR 14%（含1例CR），6个月PFS 37%，无患者因TRAE停药，CRS罕见且低级别。
▌参考文献：
[1].Cancer Med.2024;13:e70324
[2].2025 ESMO 1513O[3].Nat Commun.2023;14:4253[4].Nature.2025;637:1218–1227
[5].2025 ESMO 1515MO
[6].2025 ESMO 1521MO[7].Nat.Commun.2024;15:2917
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