胃癌在全球范围内发病率和死亡率居高不下，其中HER2阳性胃癌约占10%-20%，其预后通常比HER2阴性胃癌更差。尽管曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合化疗（TC方案）已成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，但仍有部分患者未能从中显著获益。近年来，免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1抑制剂，在HER2阴性胃癌中显示出显著疗效。然而，PD-1抑制剂在HER2阳性胃癌中的作用及其有效的分子特征尚不明确。为此，本研究通过一项真实世界回顾性分析，旨在评估PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗（PTC方案）作为一线治疗对中国HER2阳性胃癌患者的疗效，并分析了可能从中获益的分子亚群。
胃癌在全球范围内发病率和死亡率居高不下，其中HER2阳性胃癌约占10%-20%，其预后通常比HER2阴性胃癌更差。尽管曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合化疗（TC方案）已成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，但仍有部分患者未能从中显著获益。近年来，免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1抑制剂，在HER2阴性胃癌中显示出显著疗效。然而，PD-1抑制剂在HER2阳性胃癌中的作用及其有效的分子特征尚不明确。为此，本研究通过一项真实世界回顾性分析，旨在评估PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗（PTC方案）作为一线治疗对中国HER2阳性胃癌患者的疗效，并分析了可能从中获益的分子亚群。
研究设计与方法
本研究回顾性纳入了2019年1月至2022年9月在复旦大学附属中山医院接受一线治疗的95例HER2阳性晚期或转移性胃腺癌患者。所有患者经组织学确认HER2阳性。患者被分为两组：PTC组（接受PD-1抑制剂+曲妥珠单抗+化疗，n=32）和TC组（接受曲妥珠单抗+化疗，n=63）。为减少混杂因素，研究采用倾向评分匹配（PSM）以1:2比例进行匹配，最终PTC组32例，TC组43例（图1）。研究的主要终点为总生存期（OS），即从治疗开始到患者死亡或末次随访的时间；次要终点为无进展生存期（PFS），即从治疗开始到疾病进展的时间。
图1.研究流程
主要研究结果
01、PTC方案优势明显
在PSM前，PTC组的中位OS为24.67个月，TC组为17.70个月；中位PFS分别为15.57个月和7.37个月。PSM后，PTC组的中位OS仍显著优于TC组（24.67个月vs.16.00个月，HR=0.4613，P=0.01），中位PFS也显著延长（15.57个月vs.7.57个月，HR=0.4393，P=0.008）（图2）。这表明，在一线治疗中加入PD-1抑制剂可显著改善HER2阳性胃癌患者的生存结局。
图2.PSM前后OS和PFS的Kaplan-Meier生存曲线
02、HER2-FISH拷贝数与疗效相关
研究发现，在所有HER2阳性胃癌患者中，HER2-FISH拷贝数＞6的患者，其OS和PFS均显著优于FISH≤6的患者（中位OS：24.00个月vs.16.30个月；中位PFS：15.57个月vs.7.00个月）。更重要的是，在PTC组中，HER2-FISH＞6的患者PFS获益尤为显著（未达到中位PFS vs.8.4个月），而在TC组中则未见显著差异（图3）。提示HER2高扩增患者可能从PD-1抑制剂联合治疗中获益更多。
图3.根据HER2-FISH拷贝数划分的亚组Kaplan-Meier生存曲线
03、PD-L1表达不是主要预测因子
与在HER2阴性胃癌中的发现不同，本研究显示，无论PD-L1表达阳性（CPS≥1）或阴性（CPS＜1），两组患者的OS均无显著差异。然而，在PTC组内，PD-L1阳性患者的PFS优于PD-L1阴性患者（中位PFS 15.80个月vs.8.40个月）（图4，表1），但这一优势并未转化为OS的显著差异。这表明对于HER2阳性胃癌，PD-L1可能不是决定免疫联合治疗长期获益的主导生物标志物。
04、TP53突变是强有力的预测标志物
通过NGS检测发现，TP53是HER2阳性胃癌中最常见的突变基因。在PTC组中19例、TC组中15例患者携带TP53突变。分析显示，TP53突变患者中，PTC组的中位OS显著优于TC组（24.67个月vs.12.10个月），中位PFS也有延长趋势（12.93个月vs.6.77个月）（图4，表1）。这表明，TP53突变可能是HER2阳性胃癌患者从PD-1抑制剂联合治疗中获益的重要分子标志。
图4.亚组的Kaplan-Meier生存曲线
表1.HER2阳性胃癌患者的OS和PFS
05、联合方案耐受性良好
在安全性方面，PTC方案与TC方案的不良事件发生率相似。最常见的血液学毒性是骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少、贫血），非血液学毒性包括腹泻、呕吐、肝功能障碍等。PTC组的周围神经毒性发生率略高于TC组（21.88%vs.9.52%），但无统计学差异。两组均未发生严重的免疫相关不良事件。这表明，在标准TC方案基础上增加PD-1抑制剂，并未显著增加不可控的毒副作用，整体耐受性良好。
结论
本研究结果表明，HER2阳性胃癌患者可从PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗与化疗的方案中获益，尤其在HER2-FISH＞6和TP53突变患者中获益更为显著。这一研究为HER2阳性胃癌的精准免疫治疗提供了重要依据。
原文链接：Zhang L，Guan B，Li W，et al.The effective molecular characteristics of PD-1 inhibitor combination regimen as the first-line treatment for Chinese patients with HER2-positive gastric cancer:a real-world retrospective analysis study.Transl Gastroenterol Hepatol.2025;10:23.Published 2025 Apr 17.doi:10.21037/tgh-24-95
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