HER2阴性乳腺癌脑转移仍以放疗、手术等局部治疗为主，而系统治疗选择十分有限。近年来，德达博妥单抗（Dato-DXd）等新型Trop2 ADC为HER2阴性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，并且在此类脑转移患者中展现了积极的应用潜力。在近日举行的2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会上，报道了一项多中心真实世界前瞻性II期DATO-BASE研究[1]，探讨了Dato-DXd用于治疗HER2阴性乳腺癌软脑膜转移患者的颅内活性，显示了积极的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授分享和解读研究如下。
编者按：HER2阴性乳腺癌脑转移仍以放疗、手术等局部治疗为主，而系统治疗选择十分有限。近年来，德达博妥单抗（Dato-DXd）等新型Trop2 ADC为HER2阴性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，并且在此类脑转移患者中展现了积极的应用潜力。在近日举行的2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会上，报道了一项多中心真实世界前瞻性II期DATO-BASE研究[1]，探讨了Dato-DXd用于治疗HER2阴性乳腺癌软脑膜转移患者的颅内活性，显示了积极的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授分享和解读研究如下。
研究简介
德达博妥单抗（Dato-DXd）治疗HER2阴性乳腺癌伴软脑膜病（LMD）患者的颅内活性：2期DATO-BASE试验C队列结果
背景
软脑膜病是转移性乳腺癌（MBC）的一种罕见但极具破坏性的脑转移类型，目前缺乏有效的治疗方法，存在巨大的未满足需求。德达博妥单抗（Dato-DXd）是一种靶向Trop2的抗体偶联药物（ADC），已显示出对HER2阴性MBC的积极活性，且在肺癌患者中具有中枢神经系统（CNS）活性的临床证据。
方法
DATO-BASE（NCT06176261）是一项多中心、多队列、单臂、2期试验，纳入存在活动性CNS疾病的HER2阴性MBC患者。C队列为探索性队列，纳入存在新诊断或进展性软脑膜转移的HER-MBC患者。允许既往接受过针对软脑膜病的全身治疗和既往使用过ADC治疗。患者每3周静点6 mg/kg的Dato-DXd，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或退出研究。探索性终点包括总生存期（OS）、根据神经肿瘤学软脑膜评估（LANO）标准评估的影像学和临床缓解、颅内无进展生存期（PFS）、安全性、生活质量、根据神经肿瘤学神经评估（NANO）量表评估的神经功能以及生物标志物分析。使用TROPLEX定量免疫荧光检测法对存档组织样本切片进行HER2和Trop2染色，以获得高灵敏度（HS）-Trop2和HS-HER2表达（attomoles/mm²）水平的评估结果。
结果
共纳入10例软脑膜病患者，其中9例同时伴有颅外疾病。中位年龄为49岁（范围40-76岁），8例患者为激素受体阳性（HR+）疾病，2例为三阴性（TNBC）疾病；60%的患者为HER2低表达（HER2-L）疾病。8例患者既往接受过针对CNS疾病的局部治疗（3例手术，2例手术联合立体定向放疗，3例全脑放疗）。患者既往接受的中位化疗线数为2.5（范围0-6），其中7例患者既往接受过ADC治疗（3例T-DXd，2例SG，2例两种ADC均接受过）。
△研究队列C的基线特征
根据LANO标准，肿瘤缓解率为30%（n=3/10），包括2例ADC初治患者为部分缓解，1例ADC经治患者（既往接受过SG治疗）为完全缓解。中位随访时间为8.1个月，中位颅内PFS为4.1个月（95%CI：0.7~NR），中位OS为4.7个月（95%CI：0.7~NR）。与ADC经治患者相比，ADC初治患者（n=3）的颅内PFS（5.9 vs 1.4个月）和OS（13.3 vs 3.7个月）在数值上更长。
△根据LANO标准分析Dato-DXd缓解情况
△既往ADC经治患者的OS分析
8例患者有TROPLEX数据，其中包括2例肿瘤缓解的患者。所有患者均为HS-Trop2高表达疾病，而仅50%的患者为HS-HER2高表达疾病。在HS-Trop2高于中位数和HS-Trop2低于或等于中位数的患者中各观察到1例LANO缓解，两组的中位颅内PFS分别为4.67个月和4.11个月。同样，在HS-HER2高于中位数和HS-HER2低于或等于中位数的患者中各观察到1例LANO缓解。
△HS-Trop2和HS-HER2亚组的OS分析
≥2级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为70%（n=7/10），最常见为口腔炎（40%，n=4）、疲劳（30%，n=3）和恶心（30%，n=3）；仅观察到1例4级TRAE（呼吸困难）。无患者发生间质性肺疾病（ILD）或5级TRAE。根据NANO评分，7例基线时有CNS症状的患者中，5例至少有一种症状得到改善，1例患者症状稳定，1例患者缺失随访NANO评估。
结论
在DATO-BASE试验的这项探索性队列中，Dato-DXd在软脑膜转移的HER2阴性MBC患者中显示出令人鼓舞的颅内活性，大多数患者显示了积极的影像学缓解和神经系统症状改善。尽管病例数有限，但ADC初治患者的结局似乎更有利。
研究点评
《肿瘤瞭望》：脑转移是乳腺癌较为常见的转移部位，那么HER2阴性乳腺癌脑转移的治疗存在怎样的挑战？有哪些机制支持新型Trop2 ADC用于HER2阴性乳腺癌脑转移的治疗？
龚畅教授：大脑是人体的“生命中枢”，一旦发生转移性肿瘤，通常意味着原发肿瘤已进入晚期，预后严峻。其中，乳腺癌是仅次于肺癌的第二常见脑转移的实体瘤，发生率约为20%～35%[2]，主要表现为脑实质转移和软脑膜转移。由于肿瘤对CNS的破坏和占位效应，乳腺癌脑转移患者可表现出难以缓解的头痛、癫痫、认知障碍、意识模糊等，预后和生活质量极差。临床上，此类患者仍以手术、放疗等局部治疗为主，但仅能带来约1年的OS获益，尤其临床难治的软脑膜转移患者的OS仅为3～4个月[2]，且手术创伤大，全脑放疗则存在认知损伤等风险。近年来出现了免疫治疗、靶向治疗等新型方案，但乳腺癌脑转移患者的预后仍然普遍较差；因此，这部分人群的治疗机制和治疗策略仍需探索。
从机制而言，众多研究显示，乳腺癌脑转移患者的血脑屏障可被渗透性更高、异质性更强的血-肿瘤屏障（BTB）所取代[3-4]，允许较大的分子进入中枢神经系统实质[5]，为ADC等药物的临床应用提供了可能。但既往研究显示，部分ADC药物在脑转移患者中具有一定活性，并未带来显著获益[6]。这可能是因为不同ADC的结构特征会改变药物的活性，即使靶点相同，不同抗体也可能存在疗效差异[7]；并且药物抗体比（DAR）会影响ADC的稳定性、溶解度和药效学等特征，是决定ADC疗效的关键因素之一[5]。
临床研究显示，乳腺癌患者的脑转移病灶组织中可检测较高浓度的Trop2 ADC[8]，从组织层面证实了此类药物确实能够聚集在脑转移病灶中而发挥治疗作用。其中Dato-DXd作为代表性新型Trop2 ADC，在药物机制层面具有优势：Dato-DXd的载荷DXd活性非常强，是SN-38的10倍；药物抵达脑转移病灶后，还可以通过“旁观者效应”，提高肿瘤及周围的载荷浓度。此外，Dato-DXd采用特异性酶解的连接子，药物抗体比（DAR）经过优化，使其均质性和稳定性好，能够精准释放到脑转移病灶。
综上所述，靶向Trop2的新型ADC，可以通过BTB达到乳腺癌脑转移病灶，并通过高活性载荷、旁观者效应、DAR优化等多种药物机制，在脑转移病灶及周围发挥强效抗肿瘤作用。
《肿瘤瞭望》：Dato-DXd等新型Trop2 ADC为HER2阴性晚期乳腺癌提供了新的治疗选择，从临床试验到这项DATO-BASE真实世界研究，您认为此类新型药物在脑转移治疗中展现了怎样的应用前景？
龚畅教授：上述临床前或初期临床研究为Trop2 ADC治疗脑转移提供了机制基础，而近年来有多项临床研究进一步证实了Trop2 ADC治疗HER2阴性乳腺癌脑转移的积极活性，其中Dato-DXd积累了丰富的循证医学证据。例如，2024年ESMO BC大会报道的II期TUXEDO-2研究[9]，专门评估了Dato-DXd在活动性脑转移TNBC患者中的疗效，展现了积极的疗效和安全性，ORR达到了37.5%。再者，TROPION-Breast01、02这两项关键III期临床试验[10-11]也纳入了基线脑转移的患者，亚组分析显示有一致的生存获益。
此次报道的真实世界DATO-BASE研究[1]，则针对临床难治的软脑膜转移患者，Dato-DXd也显示了良好的疗效和安全性，有30%的患者达到LANO肿瘤缓解，且ADC初治患者似乎表现出好于ADC经治患者的颅内PFS（5.9 vs 1.4个月）和OS（13.3 vs 3.7个月），提示或应将Dato-DXd更早用于此类脑转移患者。在生物标志物方面，HER2对Dato-DXd治疗此类脑转移的疗效没有影响；由于样本量较小，尚无法评估Trop2表达水平的影响。目前的临床实践中，Trop2 ADC的应用无需检测Trop2表达，不同表达水平患者均可从此类治疗中相较于传统化疗获益。
此外，SG在ASCENT研究[12-13]也纳入了少数脑转移患者，亚组分析有一致的PFS获益；一项0期研究[8]显示SG治疗乳腺癌脑转移的颅内客观缓解率（iORR）达50%，但样本量仅为4例，可能需要进一步扩大样本验证。在SKB264已报道的III期OptiTROP-Breast01、02研究中则排除了脑转移患者，期待未来有进一步的脑转移人群探索。
表1.已报道Trop2 ADC治疗HER2阴性乳腺癌脑转移的研究汇总（非头对头比较，请谨慎解读）
总之，从临床前的机制分析，到临床试验和真实世界研究，Dato-DXd等新型Trop2 ADC在不同类型的脑转移乳腺癌（包括HR+/HER2阴性、TNBC以及脑实质、软脑膜转移等），均展现了积极的颅内和颅外疾病控制效果以及良好的治疗安全性和耐受性，有望为脑转移HER2阴性乳腺癌患者提供有效的系统治疗选择，从而改善此类难治性患者的生存预后。
参考文献
[1]Intracranial activity of datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)for patients with HER2-negative breast cancer and leptomeningeal disease(LMD):Results from Cohort C of the DATO-BASE phase 2 trial.SABCS;PS1-09-02
[2]Raghavendra AS，Ibrahim NK.Breast Cancer Brain Metastasis:A Comprehensive Review.JCO Oncol Pract.2024;20(10):1348-1359.doi:10.1200/OP.23.00794
[3]Bart J，Groen HJ，Hendrikse NH，van der Graaf WT，Vaalburg W，de Vries EG.The blood-brain barrier and oncology:new insights into function and modulation.Cancer Treat Rev.2000;26(6):449-462.doi:10.1053/ctrv.2000.0194
[4]Arvanitis CD，Ferraro GB，Jain RK.The blood–brain barrier and blood–tumour barrier in brain tumours and metastases.Nat Rev Cancer 2020;20:26–41.
[5]Bruzzone F，Barigazzi C，Di Muzio A，et al.Exploring the Role of ADCs in Brain Metastases and Primary Brain Tumors:Insight and Future Directions[J].Cancers，2025，17(9):1591.
[6]Montemurro F，Delaloge S，Barrios CH，et al.Trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases:exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA，a single-arm phase IIIb clinical trial☆.Ann Oncol.2020;31(10):1350-1358.doi:10.1016/j.annonc.2020.06.020
[7]Cortés J.，Hurvitz S.A.，Im S.-A.，Iwata H.，Curigliano G.，Kim S.-B.，Chiu J.W.Y.，Pedrini J.L.，Li W.，Yonemori K.，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer:Long-Term Survival Analysis of the DESTINY-Breast03 Trial.Nat.Med.2024;30:2208–2215.
[8]Balinda HU，Kelly WJ，Kaklamani VG，et al.Sacituzumab Govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma:a phase 0 window-of-opportunity trial.Nat Commun.2024;15(1):6707.Published 2024 Aug 7.doi:10.1038/s41467-024-50558-9
[9]Rupert B，Julia F，Maximilian M，et al.Stage I results of a phase II study of datopotamab deruxtecan(DATO-DXd)in triple-negative breast cancer(TNBC)patients(pts)with active brain metastases(TUXEDO-2).2024 ESMO BC 187P.
[10]Bardia A，et al.Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer:Results from TROPION-Breast01.SABCS 2023
[11]Rebecca A.，et al.First-line(1L)datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatictriple-negative breast cancer(mTNBC)for whom immunotherapy was not an option:Primary results from the randomised，phase 3 TROPION-Breast02 trial.2025 ESMO LBA21.
[12]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485
[13]Bardia A，Rugo HS，Tolaney SM，et al.Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression.J Clin Oncol.2024;42(15):1738-1744.doi:10.1200/JCO.23.01409
龚畅教授
中山大学孙逸仙纪念医院
逸仙乳腺肿瘤医院
乳腺外科教授三级/二级主任医师外科学博士博士生导师
乳腺诊断专科主任乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国女医师协会乳腺专委会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会委员
中国医师协会医学遗传医师分会肿瘤医学学组组员
广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委
广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委
广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委
广东省临床医学学会乳腺癌专委会副主委
广东省医学会乳腺病学分会常委
主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家科技创新20230（课题组长）1项，国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），获专利12项。以通讯（含共同）在BMJ，Cell Reports Medicine，Med，Molecular Cancer，Advanced Science，等发表论文35篇，总引用2771次，高被引论文4篇。
京公网安备 11010502033352号