存在HER2表达的转移性乳腺癌治疗格局，已被新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）全面改写，T-DXd不仅在传统被划分为HER2阳性的患者中，取得DESTINY-Breast03研究（下文简称DB-03研究）等关键临床研究成功，应用从后线治疗不断前移，还改写了HER2表达传统的阳性/阴性二分法及相应治疗路径，基于DB-04研究结果，T-DXd已获批用于HER2低表达转移性乳腺癌治疗，进一步拓展了应用边界、惠及更多乳腺癌患者，相应真实世界证据也在我国及全球应用中不断积累。
编者按：存在HER2表达的转移性乳腺癌治疗格局，已被新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）全面改写，T-DXd不仅在传统被划分为HER2阳性的患者中，取得DESTINY-Breast03研究（下文简称DB-03研究）等关键临床研究成功，应用从后线治疗不断前移，还改写了HER2表达传统的阳性/阴性二分法及相应治疗路径，基于DB-04研究结果，T-DXd已获批用于HER2低表达转移性乳腺癌治疗，进一步拓展了应用边界、惠及更多乳腺癌患者，相应真实世界证据也在我国及全球应用中不断积累。
在近期召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上，江苏省人民医院殷咏梅教授、黄香教授团队报告了T-DXd用于我国HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌的大规模、多中心、前瞻性REFRESH研究患者基线特征与治疗模式首次期中分析结果（摘要号：138eP），不仅可充分反映T-DXd真实世界应用模式，还有望在未来进一步指引T-DXd的临床使用。
《肿瘤瞭望》就此特邀殷咏梅教授、黄香教授与天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授、浙江省肿瘤医院陈占红教授展开圆桌对话，结合本次REFRESH研究已有数据和T-DXd既往临床研究成果，探讨T-DXd治疗HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌的临床价值和未来发展。
01
《肿瘤瞭望》：本次ESMO Asia大会上公布了您作为Leading PI，牵头开展的中国大规模真实世界REFRESH研究，能否介绍一下该研究开展的背景及其主要设计？
殷咏梅教授：基于DB-03和DB-04研究结果，T-DXd已在我国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌和HER2低表达乳腺癌相关适应证，但目前尚缺乏我国临床工作者和患者使用T-DXd情况的大样本数据报告，尤其是晚期患者前线用药数据，而REFRESH研究即旨在了解T-DXd在真实世界中的应用场景、疗效和安全性，为临床应用以及未来探索提供参考。
REFRESH研究是一项多中心、前瞻性、双队列观察性研究，在全国47家中心纳入约800例使用T-DXd治疗的晚期乳腺癌患者，分为纳入HER2阳性患者的队列A与纳入HER2低表达患者的队列B，研究终点为各队列在真实世界中至下一线治疗或死亡的时间（rwTTNT）。此次在ESMO Asia大会报道的是研究的第一次期中分析结果，包括患者基线特征及研究次要终点之一——真实世界中T-DXd治疗模式，提供多层次的临床洞见；未来在数据进一步成熟之后，我们也会披露包括T-DXd真实世界疗效、安全性等在内的更多数据。
△REFRESH研究总体设计
同时，除DB-03和DB-04研究的相应适应证外，近期也已有T-DXd在晚期更前线治疗、乃至治疗早期HER2阳性乳腺癌患者的临床研究结果报告，例如一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的DB-09研究，以及用于未接受过化疗的HER2低表达/超低表达晚期乳腺癌患者的DB-06研究，REFRESH研究也初步观察到T-DXd在真实世界中更前线应用的可能性。
02
《肿瘤瞭望》：能否介绍此次报告的REFRESH研究结果？结果将带来哪些重要的临床启示？
黄香教授：此次期中分析共纳入307例患者，其中297例纳入全分析集，包括134例HER2阳性队列患者与163例HER2低表达队列患者。基线特征数据显示，T-DXd在真实世界中治疗的患者非常复杂，涵盖不同体能状态、高/低肿瘤负荷、有/无内脏转移、有/无脑转移等复杂的人群，且覆盖大量难治性患者，例如79.5%入组患者存在内脏转移，其中42.1%患者存在≥3个器官转移；HER2阳性和HER2低表达队列分别有42.5%和19.6%患者存在脑转移。其中初治及活动性脑转移占比为70-80%，还有15-20%患者为软脑膜转移（HER2阳性队列14%、HER2低表达队列21.9%），此类患者既往亟需有效治疗，T-DXd获批上市后即提供了更好的治疗选择，也使我们在REFRESH研究中纳入了更多脑转移患者。
△REFRESH研究入组患者基线脑转移及内脏转移详情
研究还分析了T-DXd在真实世界中的治疗模式（treatment patterns）：在HER2阳性队列中，T-DXd主要用作二线及三线治疗，同时也被用于辅助治疗后疾病进展患者的一线治疗，此类患者占比为15.7%；HER2阳性队列患者95.5%接受过曲妥珠单抗治疗，72.4%接受过帕妥珠单抗治疗，67.2%接受过吡咯替尼等HER2-TKI治疗。
在HER2低表达队列中，T-DXd大多用于接受过≥2线治疗的患者，另有约1/4（25.8%）患者未接受过化疗，即类似DB-06研究模式；具体分析转移性疾病阶段的既往治疗史时，占队列大多数（n=137）的激素受体阳性（HR+）患者，内分泌经治和CDK4/6抑制剂经治的比例均为89.6%，符合临床实践现状，也证明在CDK4/6抑制剂及内分泌治疗进展后，T-DXd在临床治疗中的价值及治疗需求的迫切性。此外，HER2低表达队列同时涵盖了HR+和激素受体阴性（HR-，n=26）患者，纳入HR-患者也可对DB-04研究数据作进一步补充。
△REFRESH研究入组患者T-DXd治疗模式及既往治疗史
REFRESH研究本次期中分析，反映了当前T-DXd在中国真实世界的应用情况，治疗人群画像总体非常复杂，覆盖了一部分难治性患者，这展现了临床医生和患者对T-DXd疗效和安全性的认可与信心；此外，除与DB-03和DB-04研究相符的患者人群外，分析也显示真实世界中T-DXd也被用于更前线治疗，即用于HER2阳性晚期患者一线治疗，以及作为HR+患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后的治疗选择。
03
《肿瘤瞭望》：REFRESH研究中纳入了一部分原为早期乳腺癌，但复发/进展后接受T-DXd作为晚期一线治疗的患者，而近期美国临床肿瘤学会（ASCO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，相继报告了评估T-DXd用于一线治疗的DB-09研究结果，您如何看待T-DXd对HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗实践的影响？
郝春芳教授：我们团队非常荣幸能够加入REFRESH这项全国性、多中心、真实世界研究，该研究反映了T-DXd用于中国患者的治疗现状，进一步丰富其作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的数据。而相继亮相众多学术会议的DB-09研究，则是T-DXd又一项具有里程碑意义的临床研究，此前HP双靶联合化疗是一线治疗金标准，很少有研究进行“头对头”式挑战，包括在我国应用的大小分子双靶联合一线治疗（编者注：即帕妥珠单抗+吡咯替尼方案），直至今年报告结果的DB-09研究中，T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd+P方案）挑战既往金标准。
2025年ASCO大会上报告了DB-09研究首次期中分析结果，研究已达到主要终点，即T-DXd+P方案较HP双靶+化疗对照组显著延长了患者无进展生存期（PFS），也取得了40.7个月的目前临床研究一线治疗最长中位PFS，中位PFS绝对值较对照组延长13.8个月，患者疾病进展或死亡风险显著下降44%（HR 0.56，95%CI:0.44-0.71，P<0.00001）；研究OS数据尚未成熟，但PFS2同样提示T-DXd+P方案显著获益，中位PFS2尚未达到，但较对照组（36.5个月）也显著延长（HR 0.60，95%CI:0.45-0.79，P=0.00038）。
△DB-09研究全球人群中位PFS（由BICR评估）
随后在2025年ESMO年会上，报告了DB-09研究的预设分层分析，包括临床高度关切的、可能影响疗效或治疗耐药的因素，如患者为初诊（de novo）晚期或复发、HR+/HR-及是否存在PIK3CA突变等；在不同亚组中，T-DXd+P方案均取得了一致的治疗获益，且同时具有良好耐受性。而在DB-09研究中，中国专家和中国患者也作出了很大贡献，在CSCO大会报告的DB-09研究中国人群分析显示，中国患者接受T-DXd+P方案可取得一致乃至幅度更大的PFS获益，PFS风险比（HR）值低至0.51。因此我认为，DB-09研究无疑将改变临床实践，近期召开的第8届晚期乳腺癌国际专家共识（ABC8）大会上，83.3%与会专家即投票支持T-DXd+P方案可用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗。
同时，REFRESH研究还纳入了一部分在疾病早期阶段接受治疗，但治疗完成后6个月内出现复发/转移，随后以T-DXd作为晚期阶段一线治疗的患者，这反映出临床工作者和患者都希望“好药先用”，即出现复发/转移的患者尽早接受疗效更强的T-DXd治疗，争取患者实现更深度、持久的疾病缓解和更长久的生存。相信随着DB-09研究公布更多数据、REFRESH研究补充真实世界数据，以及ABC8国际共识推荐和适应证正式获批，未来会有更多患者在晚期一线阶段接受T-DXd治疗，从中得到更好的获益。
04
《肿瘤瞭望》：REFRESH研究中有超过1/4患者未经化疗，与DB-06研究的治疗模式相符。您如何看待T-DXd在此类HER2低表达患者中的更前线应用前景？
陈占红教授：在DB-04研究基础上，DB-06研究进一步拓展了T-DXd的治疗边界和治疗线数，不仅从HER2阳性患者向HER2低表达患者拓展，还在HR+患者中将应用前移至未经化疗的患者；而DB-06研究结果显示，主要研究终点即HER2低表达患者的中位PFS长达13.2个月，较对照组（8.1个月）延长了5.1个月，HR值低至0.62，提示T-DXd用于内分泌治疗和CDK4/6抑制剂经治患者的临床价值，也支持相应适应证在全球获批。
△DB-06研究HER2低表达患者中位PFS（由BICR评估）
本次REFRESH研究数据也显示，真实世界中接受T-DXd治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者特征，与DB-04/06研究相仿，即REFRESH研究入组患者大多在转移性阶段接受过内分泌+CDK4/6抑制剂治疗，且超过1/4患者转移性阶段第一线治疗即为T-DXd，反映出T-DXd可满足我国临床实践中患者既往巨大的未满足需求，为HR+、HER2低表达患者带来获益，未来也可期待更多疗效数据进一步证实T-DXd在真实世界中对此类患者的临床价值。
而综合现有循证医学证据，也可支持T-DXd在HER2低表达患者中作为首选ADC药物，近日ABC8大会汇总专家投票意见的共识推荐，即建议对HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd可作为一线细胞毒药物治疗选择，且基于不同ADC临床研究入组患者群体、研究结果以及有限的交叉耐药数据，与会专家认为T-DXd的使用应优先于其它ADC。
05
《肿瘤瞭望》：T-DXd的多项全球关键临床试验在中国均有覆盖，且已有两项乳腺癌适应证获批，能否请各位分享T-DXd的临床应用经验，及其未来影响临床实践的更多可能性？
郝春芳教授：随着T-DXd在我国获批HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗适应症、HER2低表达晚期乳腺癌适应证，以及去年T-DXd正式被医保覆盖后，临床实践中越来越多的患者会优先选择T-DXd治疗，我们也在临床应用中持续感受到T-DXd的高效和生存获益。当然，一种药物再完美也解决不了所有问题，所以实践中会更加关注一部分可能对T-DXd原发耐药，或不良反应管理存在问题的患者，这有助于我们未来更好地应用T-DXd；而在不同类型患者中做好“排兵布阵”，更好地定位T-DXd的角色，则是我们面临的最大挑战。同时，随着T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中应用不断前移，从后线到前线的疗效数据不断提升，一部分患者还可实现深度乃至完全缓解，后续如何开展有效的维持治疗，也应成为临床工作者思考的问题，找到高效低毒的长期维持治疗，才可使患者得到更好的OS获益。
此外，对三阴性乳腺癌中的HER2低表达患者，T-DXd也是治疗选择上的一大突破，此类人群中的治疗选择还包括其它类型ADC和免疫治疗，因此T-DXd需要探索更多应用方式，如不同ADC序贯应用以克服治疗耐药；而在HR+患者中，还需要思考T-DXd与内分泌治疗的“排兵布阵”，T-DXd用于现有内分泌治疗和CDK4/6抑制剂经治患者时，可有效延长患者PFS，但新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）及靶向治疗，用于这部分患者时也有较好的PFS和治疗有效率，所以需要更好地进行治疗整体布局，争取患者更大的生存获益。
陈占红教授：T-DXd为我的临床实践带来了巨大改变，我收治的一些已有脑转移、肝转移、肺转移乃至多处转移的HER2阳性患者，在接受T-DXd治疗后也可能实现完全缓解，有一例患者的完全缓解维持至今已超过3年，真正从治疗中实现了巨大获益；从实践用药经验来看，HER2阳性患者的获益较HER2低表达患者更明显，因此使用会相对更早。
最近还有一例非常了解T-DXd临床研究进展的患者，在接受HP双靶新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR），因此在得知DB-05研究结果后，患者就要求使用“最好”的辅助治疗选择即T-DXd。相信未来DB-11/05研究的相应适应证获批后，还会有更多患者从中获益。
黄香教授：T-DXd对临床实践的影响，不仅在于为患者提供了“高效低毒”的新型治疗药物，更大的意义还在于全面变革了乳腺癌整体治疗格局及理念，例如在HER2阳性乳腺癌治疗中，从DB-02/03研究到后续的DB-09、DB-11和DB-05研究，T-DXd已陆续成为晚期转移性疾病和早期可手术疾病的治疗新标准；而在HER2低表达乳腺癌中，T-DXd也使HER2低表达这一全新概念被提出，并定义了HER2超低表达的患者群体，使既往HER2表达的“二分法”逐渐变成当前的连续性变量，不断拓展HER2靶向治疗边界，使一部分既往属于HER2阴性的患者获得了靶向治疗机会。
而本次REFRESH研究公布的纳入人群情况，其实也仅仅是T-DXd在真实世界应用中的一个局部缩影，临床实践中可从T-DXd治疗获益的患者还远不止于此，例如一些治疗线数更为偏后，并不符合REFRESH研究入组标准的患者，以及在DB-09研究鼓舞下越来越多一线接受T-DXd治疗的患者，也可从治疗中显著获益。而随着DB-11和DB-05研究的不断推进，相信也会有更多HER2阳性早期乳腺癌患者从T-DXd治疗中获益。
.jpg)
殷咏梅教授
教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO BC指南执笔专家
荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading Pl桂冠奖”
郝春芳教授
医学博士、硕士生导师
天津医科大学肿瘤医院
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员中国女医师协会乳腺专委会常务委员北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员天津市药理学会肿瘤药理专委会委员
陈占红教授
主任医师、硕士生导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省预防医学会第一届生殖疾病预防与控制专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
黄香教授
副教授，副主任医师
江苏省人民医院
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国女医师协会乳腺研究中心青年副主任委员
长江学术带乳腺联盟委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专委会秘书长
加州大学洛杉矶分校访问学者
京公网安备 11010502033352号